viernes, 20 de enero de 2012

Un Documental sobre los diferentes tipos de Neurofibromatosis

http://www.youtube.com/watch?v=Ty9TFh5078I

Recientes avances en la investigación de la Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
¡Un momento excitante!
Susan M Huson, asesora de genética clínica
Hospital Radcliffe
Oxford, Reino Unido
Artículo del último boletín de la Federación Europea de Asociaciones de Neurofibromatosis, traducido por la Dra. Mª Carmen Valero y Pilar Muñoz, asesora genética y Presidenta de la Asociación Española de Neurofibromatosis, respectivamente.
Cuando las familias vienen para la revisión a la clínica de Neurofibromatosis en Oxford, dos de las preguntas más frecuentes son: "¿Ha habido algún avance en investigación desde la última vez que vinimos?
"¿Habrá alguna vez una cura?...."
Desde la clonación del gen en 1990, ha habido un lento y constante aumento de nuestro conocimiento del gen NF1 y de sus funciones. Sin embargo, hasta hace un par de años, no ha habido ningún avance que pareciera plausible ser trasladado a la clínica en un futuro previsible.
En este artículo, revisaré algunos de estos acontecimientos. El artículo está basado en las presentaciones ofrecidas en el reciente encuentro Europeo de NF en Turku (agradezco a nuestros amigos finlandeses la maravillosa estancia que nos organizaron) y en recientes artículos publicados en revistas científicas, que yo considero que son importantes.
Está fuera de la incumbencia del artículo mencionar a cada persona implicada en la investigación y les pido disculpas por ello.
La investigación puede dividirse en dos principales áreas:
a) Experimentos de ciencia básica realizados en los laboratorios de todo el mundo. Generalmente, estos experimentos no son inmediatamente trasladables en cambios en los cuidados clínicos, pero son fundamentos esenciales para las mejoras en el futuro.
b) Estudios clínicos. Estos pueden tener implicaciones inmediatas en los cuidados del paciente o pueden destacar la necesidad de un trabajo adicional en éste área.
¿Qué novedades hay en los experimentos de ciencia básica?
Desde la clonación del gen en 1990, las principales preguntas que los científicos han estado tratando de resolver son: ¿Cuál es la función del gen NF1 en una situación normal? y ¿qué va mal en el caso de la NF1? Comparando la NF1 con otras enfermedades genéticas, ¿Qué hace que la NF1 tenga esa extrema variabilidad y que puedan ocurrir tantas cosas? A pesar de este enorme reto, ahora los científicos tienen un firme entendimiento de la función del gen NF1 y de cómo se originan algunas de sus diferentes características.
Modelos de ratón. El mayor avance en los últimos años ha sido el desarrollo de un modelo de ratón para la NF1. Este trabajo ha tenido lugar en numerosos laboratorios, pero particularmente en el del Dr. Parada en Tejas (Estados Unidos), el del Dr. Giovani en París (Francia) y el del Dr. Jacks en Boston (Estados Unidos). Gracias a su duro trabajo, ahora tenemos un modelo donde pueden ser estudiadas en detalle las características individuales de la NF1. El mayor progreso ha sido realizado en el estudio del desarrollo de los neurofibromas. Vistos al microscopio, los neurofibromas están formados por varios tipos celulares. Siempre sospechamos que el tipo celular más importante en la formación del neurofibroma era la célula de Schwann (células que forman una cubierta alrededor de los nervios) y algunos grupos demostraron definitivamente esta sospecha en el 2000. Lo que se ha demostrado ahora es que una célula de Schwann "anormal" no es capaz de causar un neurofibroma por sí sola. La célula de Schwann anormal debe estar en contacto con otras células en donde el gen NF1 no está trabajando correctamente. Uno de los tipos celulares crítico son los llamados mastocitos.
Hace más de dos décadas, el Dr. Riccardi sugirió que los mastocitos podrían ser importantes, pero en aquella época no había forma de probar su hipótesis. Los neurofibromas no se desarrollan a no ser que la célula de Schwann, con ninguna copia del gen NF1 trabajando correctamente, entre en contacto con los mastocitos que tienen una copia del genNF1 mutada. Por consiguiente, los científicos en Estados Unidos, están ahora buscando las vías para prevenir la interacción entre los mastocitos y las células de Schwann y están esperanzados en parar el desarrollo de los neurofibromas.
Los modelos de ratón son muy importantes, porque los científicos ahora trasladan inmediatamente los resultados a los llamados "ensayos pre-clínicos". De este modo, pueden observar si al dar al ratón una droga que afecta la función de los mastocitos, se detiene el desarrollo de los neurofibromas.
Test genético para la NF1. Un área de la investigación en el laboratorio que está teniendo actualmente impacto en la clínica ha sido la mejora en nuestra habilidad para detectar las mutaciones (errores de escritura) en el gen NF1. Dos laboratorios que han estado muy implicados en este área han sido el de la Dra. Messiaen en Bélgica (que ahora se ha trasladado a trabajar con el Profesor Korf en Birmigham, Alabama, Estados Unidos) y el de la Dra. Upadhyaya en Cardiff, Gales, Reino Unido. Lo que hace que la búsqueda de mutaciones en el gen NF1 sea difícil es el hecho de que el gen es muy grande, si lo comparamos con otros genes causantes de enfermedades y que las mutaciones son diferentes en cada familia. En algunas enfermedades como por ejemplo la enfermedad de Huntington, el análisis de mutaciones es sencillo, porque la enfermedad está causada en todas las familias por el mismo tipo de mutación.
En la actualidad hay disponibles nuevas técnicas para detectar mutaciones. Esto significa que, en un buen laboratorio, las mutaciones pueden ser encontradas en más del 90% de los pacientes de NF1. El análisis de mutaciones está empezando a ser introducido en la rutina del cuidado del paciente. En muchas personas con un diagnóstico clínico certero el test genético es innecesario. Sin embargo, si tenemos pacientes que presentan una sintomatología inusual, el test genético es una herramienta que estamos empleando actualmente para decidir si el paciente tiene o no NF1. Hasta que el test genético no sea capaz de detectar la mutación en cada uno de los pacientes con NF1, personalmente pienso que el empleo de este test debería estar limitado a aquellos centros que son, además, expertos en la clínica de NF1. Por ejemplo, yo tuve un paciente que me remitieron a Oxford colegas de otro centro que solicitaban el test genético de las dos Neurofibromatosis, NF1 y NF2. Una vez que evalué al paciente, era obvio que tenía NF2.
Las mejoras en el análisis de mutaciones son importantes para aquellos pacientes que están considerando un diagnóstico prenatal de NF1. Hasta ahora, el único test genético disponible de forma rutinaria se realizaba en familias con más de una persona afectada de NF1. Sin embargo, una mejora en la detección de mutaciones significa que ahora nosotros podemos considerar ofertar diagnóstico prenatal a personas que son el primer caso de NF1 en la familia. Debe señalarse que la realización de estos tests puede durar varios meses y, por ello, es importante que las personas soliciten el consejo genético antes de que se planteen formar su propia familia, de este modo, todo lo descrito anteriormente podrá realizarse cuando estén embarazadas.
Avances en la clínica
Un mayor número de clínicas de NF1. Una de las cosas más sorprendentes en el encuentro de Turku, fue comprobar cuántos centros estaban representados. En muchos países europeos ahora hay varias clínicas de neurofibromatosis, a menudo trabajando en colaboración con los científicos en los laboratorios. Esto no sólo es importante para los cuidados clínicos, también lo es para la investigación. Algunas de las manifestaciones de la NF1 ocurren bastante infrecuentemente y sólo empezaremos a entenderlas si hay un cierto número de centros trabajando juntos. El Dr. Viskochil, de Utah (Estados Unidos), nos ofreció un buen ejemplo de ello al presentar su trabajo sobre los problemas óseos que ocurren en la NF1. Han formado un consorcio de centros ortopédicos que tratan el problema óseo referido como pseudoartrosis tibial.
Identificando las personas que pueden tener riesgo de padecer una NF1 más severa. Como la NF1 es tan variable, uno de los mayores retos para los clínicos es identificar qué pacientes pueden tener riesgo de padecer una NF1 más severa. Un grupo de pacientes que parecen tener un mayor riesgo es el de los que tienen un determinado tipo de mutación en el gen llamada "deleción completa del gen". Estos pacientes han perdido una de las copias del gen completamente y además han perdido otros genes próximos. Debido a ello, parece que las personas con estas deleciones tienen un mayor riesgo de desarrollar más neurofibromas, neurofibromas en sitios particularmente difíciles (por ejemplo, al comienzo de la columna) y aquellos neurofibromas internos pueden tener un mayor riesgo de llegar a ser cancerosos. Debe señalarse que no todos los pacientes con deleción desarrollan estas severas complicaciones. Sin embargo, algunos doctores piensan que es importante identificar a los pacientes con deleción y así poder ofrecerles un seguimiento mayor.
En Turku escuchamos al Dr. Legius, de Lovaina (Bélgica), exponer su trabajo en este área. Los médicos con experiencia en NF1, a menudo pueden identificar a niños que probablemente tengan deleción. Ello se debe a que estos niños frecuentemente tienen un ligero aumento de problemas en el desarrollo y en el aprendizaje frente a lo normal en la NF1. También pueden presentarse otras manifestaciones corporales específicas que pueden sugerir que el paciente pudiera tener una deleción. Nosotros actualmente, si pensamos que un paciente manifiesta cualquiera de estos síntomas, nuestra práctica en Oxford es preguntar al laboratorio de la Dra. Upadhayaya para que teste la presencia o no de deleción.
Problemas de comportamiento en la NF1. En los niños con NF1, probablemente el problema más frecuente ocurre en el área del aprendizaje y el comportamiento. En los dos últimos años, se han publicado varios estudios muy útiles en la comprensión de este área. El Dr. Legius y sus colaboradores, en Lovaina, y el grupo del Dr. Mautner en Alemania han publicado importantes estudios. El grupo del Dr. Mautner ha confirmado que los niños con NF1 presentan con mayor frecuencia el Síndrome de Déficit de Atención con HiperActividad, SDAHA (en inglés Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD). Es importante el reconocimiento temprano de este hecho, ya que puede ser tratado con medicación. Estos estudios han cambiado mi práctica en Oxford; ahora, tengo un umbral mucho menor a la hora de remitir un paciente a la consulta de psiquiatría y de psicología.
Ensayos para el tratamiento de Neurofibromas plexiformes. Después de las dificultades de aprendizaje y comportamiento, la complicación más frecuente en la NF1 son los neurofibromas plexiformes. Las buenas noticias en este área son que, en la actualidad, en Estados Unidos se están llevando a cabo varios ensayos con diferentes drogas para ver si se puede controlar el crecimiento de los neurofibromas plexiformes. No estoy enterada de si alguna de estas drogas ha presentado resultados particularmente prometedores. ¡Es importante recordar que hace 10 años no había demasiados estudios en marcha! Tan pronto como haya una droga con resultados prometedores, se comenzarán ensayos similares en Europa.
En resumen, la investigación de la neurofibromatosis está aumentando. Uno de los logros del Congreso Europeo de NF es el hecho de reunir a científicos, profesionales de la salud y familias de afectados. Es importante para los pacientes de NF1 y sus familias decir a los profesionales de la salud cuáles son, para ellos, los principales temas de la enfermedad y como piensan que pueden mejorarse los cuidados médicos.